GLP-1-Rezeptoragonisten sind die Arzneimittel der Stunde. Sie scheinen bei weitaus mehr Indikationen Gutes zu bewirken als nur bei Diabetes und Adipositas. Ihre Entwicklung schreitet weiterhin rasant voran, etwa als Kombipräparate mit Amylin und Glucagon.
Blutzucker und Gewicht im Griff
Im Rahmen des 33. Web-Diabetes Tages, einer gemeinsamen Veranstaltung der Diabetes Akademie Bad Mergentheim und der Landesapothekerkammer Baden-Württemberg, präsentierte Prof. Dr. Jochen Seufert, Freiburg, ein Update zu Inkretinanaloga (nicht nur) in der Diabetestherapie.
Wirkstoffe dieser Kategorie setzen an den Rezeptoren der Inkretinhormone an und ahmen deren Wirkung nach, allen voran die des Inkretins Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1). Sein multifaktorieller Einfluss auf den Energiehaushalt macht die entsprechenden Rezeptoren als Angriffspunkt interessant. So sorgt es für ein gutes Sättigungsgefühl, verringert die Nahrungsaufnahme und Energiezufuhr und verzögert die Magenentleerung. Außerdem ist es direkt an der Glucoseregulation beteiligt, indem es die Insulinausschüttung steigert und die Glucagonsekretion senkt.
Im Fokus der Forschung
Dem ersten GLP-1-Rezeptoragonisten Semaglutid folgten die mittlerweile ebenfalls zugelassenen kurzwirksamen Exenatid und Lixisenatid sowie die langwirksamen Liraglutid und Dulaglutid. Der Vertrieb von Albiglutid wurde 2018 wieder eingestellt. Die Anwendung erfolgt in der Regel per Injektion einmal wöchentlich. Semaglutid ist auch oral verfügbar, erreicht so jedoch eine schlechtere Bioverfügbarkeit und damit eine geringere Effektivität als subkutan.
Bei den beiden gewünschten klinischen Effekten von GLP-1-Rezeptoragonisten, der Senkung des HbA1C-Wertes und Gewichtsabnahme, erzielt Semaglutid die stärkste Wirkung. Was die Wirkstoffe zusätzlich – auch für Indikationen abseits des Diabetes mellitus – interessant macht, sind deren organprotektiven Eigenschaften und positiven Effekte in kardiovaskulären und renalen Endpunkten sowie hinsichtlich der Gesamtmortalität.
Viele Kandidaten in Studienprogrammen
Inkretinanaloga können durch Kombinationen mit anderen Substanzen eine noch höhere Wirksamkeit erzielen. So verknüpft Tirzepatid die Signalwege zweier Rezeptoragonisten: GLP-1 und des glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP). Auch Pens mit Inkretinanaloga und fixen Dosen Basalinsulin sind bereits erhältlich (IcoSema aus Insulin icodec und Semaglutid).
Amylin und Glucagon
Eine neue vielversprechende Partnerschaft scheint Semaglutid plus Amylin zu sein. Das Peptidhormon ist ebenfalls an der Blutzuckerregulierung beteiligt. Es wirkt sich aktivierend auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) aus, hat positive Auswirkungen auf die Appetitregulation sowie auf Verdauungsvorgänge im Gastrointestinaltrakt und trägt zur postprandialen Glucoseregulation bei.
Erste Studien bestätigen der Kombination mit dem Amylinanalogon Cagrilintid (CagriSema®) additive Effekte in der Diabetes- und Adipositastherapie – auch wenn die sehr hohen Erwartungen von 25% Gewichtsreduktion nicht ganz erfüllt wurden. Zurzeit laufen Analysen zu verschiedenen Cagrilintid-Dosierungen, Kombinationen mit Metformin, Insulin und SGLT-2-Hemmern sowie ein Vergleich mit Tirzepatid.
Darüber hinaus sind zukünftig weitere Kombipartner für Inkretinanaloga zu erwarten, etwa Peptid YY, das die Appetitregulation und Nahrungsaufnahme mitsteuert. Mit Mazdutid, Survodutid und Pemvidutid befinden sich Kombinationen von GLP-1-Rezeptoragonisten mit Glucagon in Phase-II- bis -III-Studien. Im Rahmen der Untersuchungen gesellt sich mit der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) noch eine weitere Indikation neben Diabetes mellitus und Adipositas dazu.
Dreifache und orale Wirkstoffe
Drei auf einen Streich, konkret den GIP-, GLP-1- und Glucagonrezeptor, möchte Retatrutid ansprechen. Hier laufen derzeit Studien der Phase III. Auf dem bisher eher mäßig erfolgreichen Gebiet der oralen GLP-1-Rezeptoragonisten befinden sich aktuell Orforglipron und Danuglipron in der Erprobung. Zahlreiche andere Substanzen werden bald folgen.
Das Indikationsspektrum erweitert sich ebenfalls stetig. Untersuchungen zu chronischer Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (Semaglutid), obstruktivem Schlaf-Apnoe-Syndrom (Tirzepatid), COPD und Kniearthrose bei Adipositas (Semaglutid) laufen schon. Zusammenhänge zu chronisch-entzündlichen Prozessen sowie Alzheimer Demenz werden ebenfalls untersucht.
Quelle
Prof. Dr. Jochen Seufert, Freiburg. Inkretinbasierte Therapie – Gestern – Heute – Morgen. Gemeinsame Veranstaltung der Diabetes Akademie Bad Mergentheim und der LAK Baden-Württemberg – Update 2025 am 15.03.2025.
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