Sind GLP-1-Rezeptoragonisten auch bei Morbus Parkinson hilfreich? Zumindest Exenatid konnte in einer Studie nicht die erhofften positiven Ergebnisse bringen.
Wirkstoffe gegen alles?
Auf den GLP-1-Rezeptoragonisten ruhen viele Hoffnungen. Auch abseits von Diabetes mellitus und Adipositas scheinen sie im Kampf gegen zahlreiche weitere Erkrankungen Vorteile zu bieten. Davon nicht ausgenommen sind neurologische Einsatzbereiche, denn die Wirkstoffe besitzen neurotrophe Eigenschaften. So wurden positive Auswirkungen von Exenatid auf das Überleben und Wachstum von Neuronen in Zellmodellen bestätigt. Darüber hinaus liegen Hinweise vor, dass Typ-2-Diabetiker nach Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten ein reduziertes Risiko haben, später an Parkinson zu erkranken. Studien zu Semaglutid und Liraglutid in Populationen mit Parkinson und Alzheimer laufen, erste Ergebnisse zu Exenatid wurden jüngst publiziert.
Exenatid auf dem Prüfstand
Kann Exenatid die Progressionsrate der Parkinson-Krankheit verlangsamen? Diese Frage wollte ein britisches Forscherteam mit einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie beantworten. Alle 194 teilnehmenden Parkinson-Patienten wiesen ein Hoehn- und Yahr-Stadium von maximal 2,5 unter einer mindestens vierwöchigen dopaminergen Behandlung auf. Die Probanden wendeten 1:1-randomisiert für 96 Wochen einmal wöchentlich 2 mg Exenatid als langwirksame Formulierung subkutan per Pen-Injektion oder Placebo an.
Zur Analyse der Symptomatik wurden unterschiedlich detaillierte Untersuchungen zu Studienbeginn sowie nach 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 und 96 Wochen durchgeführt. Wichtigstes Instrument zur Verlaufsbeobachtung war die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) (primärer Endpunkt: MDS-UPDRS Teil III OFF-Medikationsscore nach 96 Wochen). Weiterhin wurden angewendet: der Hoehn- und Yahr-Status, der MoCA-Test, die Non-Motor Symptom Scale (NMSS) für Parkinson-Patienten, der Patientenfragebogen PHQ-9 zu depressiven Verstimmungen, der Fragebogen PDQ-39 zur Lebensqualität der Parkinson-Krankheit, der Gesundheitsfragebogen EQ-5D-5L, die Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) zur Evaluierung unwillkürlicher Bewegungen und der zeitgesteuerte Sitz-Steh-Geh-Test.
Vorteile nicht bestätigt
Nach 96 Wochen waren die MDS-UPDRS III OFF-Medikationswerte in der Exenatid-Gruppe um durchschnittlich 5,7 Punkte und in der Placebo-Gruppe um 4,5 Punkte verändert (adjustierter Koeffizient für die Wirkung von Exenatid 0,92 (95%-Konfidenzintervall –1,56 bis 3,39; p=0,47). Die modifizierte Intention-to-Treat-Analyse zeigte keinen signifikanten Unterschied im primären Outcome. Bei der Analyse der sekundären Endpunkte gab es ebenfalls in keinem der Unterpunkte des MDS-UPDRS im ON-Medikationszustand nach 96 Wochen signifikante Unterschiede. Auch Subgruppenanalysen zeigten keine, etwa für Teilnehmer unter 60 Jahre oder hinsichtlich eines bestimmten Body-Mass-Index (BMI), nach Geschlecht, Alter bei Diagnose oder Hoehn- und Yahr-Stadium 1,0 bis 2,0.
Anders als frühere Untersuchungen vermuten ließen, konnten die Studienautoren keine Hinweise für einen therapeutischen Nutzen von Exenatid als krankheitsmodifizierende Behandlung bei Morbus Parkinson zeigen. In zwei früheren Phase-II-Studien mit 2 mg Exenatid einmal wöchentlich und Lixisenatid sah das anders aus. Somit konnten nun die früheren Ergebnisse nicht reproduziert werden.
Widersprüchliche Ergebnisse
Dennoch zeigten zuvor zahlreiche Labordaten die neuroprotektive Wirkung von GLP-1-Rezeptoragonisten. Die Forscher sehen eine mögliche Erklärung in einem größeren Gewichtsverlust in der Phase-II-Studie, was zu einer höheren Entblindungsrate und größeren Placebo-Effekten in der aktiven Behandlungsgruppe geführt haben könnte. In ihrer aktuellen Studie ergab sich jedenfalls kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Grad des Gewichtsverlusts und der Veränderung des primären Endpunktes.
Ein weiterer Aspekt: Die Studienautoren beobachteten, dass Exenatid zwar in das zentzrale Nervensystem (ZNS) des Menschen eindringen kann, jedoch nur in sehr geringen Konzentrationen, verglichen mit dem Serum (etwa 2% des Serumspiegels).
Weiter suchen und forschen
Grundsätzlich sprechen mehrere epidemiologische Daten deutlich für eine schützende Wirkung von GLP-1-Rezeptoragonisten gegen die Entwicklung von Morbus Parkinson. Mehr Forschung ist also notwendig, um den Nutzen dieser Wirkstoffklasse bei dieser Erkrankung einzuordnen. Sowohl Studien mit verschiedenen Wirkstoffen als auch für Untergruppen von Parkinson-Patienten sind gefragt. Analysen zur Verbesserung der ZNS-Penetration von GLP-1-Rezeptoragonisten könnten ebenfalls weiterhelfen. Die laufenden Studien mit Semaglutid und Liraglutid bei Parkinson und Alzheimer werden laut Studienautoren wohl weitere Informationen über die Thematik der ZNS-Penetration liefern.
Eventuell gibt es außerdem spezifische positive Auswirkungen von Exenatid bei Menschen mit komorbidem Typ-2-Diabetes und Parkinson. In der aktuellen Studie waren diese Patienten nicht eingeschlossen. Exenatid könnte einen Einfluss auf die beschleunigte Neurodegeneration haben, die als Folge einer peripheren oder zentralen Insulinresistenz auftritt. Die Forscher kündigten eigene weitere Post-hoc-Analysen an, um die abweichenden Ergebnisse zu untersuchen.
Quelle
Vijiaratnam N, Girges C, Auld G, McComish R, et al. Exenatide once a week versus placebo as a potential disease-modifying treatment for people with Parkinson’s disease in the UK: a phase 3, multicentre, double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2025, online first am 04.02.2025. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02808-3 (abgerufen am 11.02.2025).
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