Orforglipron konnte in einer Phase-III-Studie überzeugen. Der neue Wirkstoff aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten senkte den HbA1c-Wert nach 40 Wochen signifikant und reduzierte das Körpergewicht. Sein Vorteil: Die Anwendung erfolgt oral ohne Mahlzeiten- oder Flüssigkeitsrestriktionen.
Verschiedene Dosierungen untersucht
Orforglipron ist ein neuartiger oraler niedermolekularer GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1-RA). Als nichtpeptidischer, selektiver Wirkstoff besitzt er eine höhere orale Bioverfügbarkeit und kann – im Gegensatz zur einzigen bisherigen oralen Alternative Semaglutid – unabhängig von Mahlzeiten- und Flüssigkeitsvorgaben eingenommen werden.
In der randomisierten Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie ACHIEVE-1 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffs bei 559 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes untersucht. Die Teilnehmer wiesen eine unzureichende Blutzuckerkontrolle unter Diät- und Bewegungsmaßnahmen auf und waren insulinnaiv.
Der HbA1c-Wert der Probanden lag zwischen 7,0% und 9,5%, der BMI bei mindestens 23 kg/m2. Alle Teilnehmer in den Verum-Gruppen starteten mit 1 mg Orforglipron. Eine Dosiserhöhung folgte schrittweise in jeweils vierwöchigem Abstand bis zur endgültigen randomisierten Erhaltungsdosis von 3 mg (über einen 1-mg-Schritt), 12 mg (über 1, 3 und 6 mg) oder 36 mg (über 1, 3, 6, 12 und 24 mg).
Benefit nach 40 Wochen
Die Ergebnisse wurden auf der 85. wissenschaftlichen Tagung der American Diabetes Association (ADA) 2025 vorgestellt und zeitgleich veröffentlicht. Demnach erreichten alle erprobten Dosierungen nach 40 Wochen eine gegenüber Placebo überlegene Senkung des HbA1c-Wertes und damit den primären Studienendpunkt. Ausgehend von einem mittleren HbA1c-Wert von 8% ergab die Intervention eine Senkung um 1,24 Prozentpunkte (PP) unter 3 mg und 1,48 PP unter 36 mg Orforglipron.
Sekundäre Endpunkte betrafen niedrigere HbA1c-Werte: < 7 %, erreicht von bis zu 76,2% der Verum-Gruppen, und ≤ 6,5 %, erreicht von bis zu 66%. Ein Verlust des Körpergewichtes lag unter 36 mg Orforglipron im Durchschnitt bei minus 7,2 kg (7,6%).
Vorteile für Glucosespiegel und Gewicht
Die Verbesserungen des HbA1c-Wertes traten bereits nach vier Wochen ein. Das allgemeine Sicherheitsprofil von Orforglipron entsprach den gängigen Erkenntnissen anderer GLP-1-Rezeptoragonisten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinaler Natur und leicht bis mäßig. Sie traten vor allem während der Dosiseskalation auf.
Weitere Ergebnisse erwartet
Aufgrund dieser Ergebnisse ist eine baldige Zulassung zu erwarten. Noch im Jahr 2025 sollen Ergebnisse aus den Studien ACHIEVE-2 und ACHIEVE-3 zu Orforglipron bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, die mit Metformin unzureichend eingestellt sind, im Vergleich zu Dapagliflozin sowie zu oralem Semaglutid veröffentlicht werden.
Längerfristige Studien (ATTAIN), sollen darüber hinaus eine umfassende Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Orforglipron zur Behandlung von Adipositas ergeben. Außerdem steht Orforglipron als potenzielle Therapieoption bei obstruktiver Schlafapnoe und Bluthochdruck bei adipösen Erwachsenen in der Prüfung.
Quelle
Rosenstock J, et al. ACHIEVE-1 Trial Investigators. Orforglipron, an Oral Small[1]Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Jun 21. doi: 10.1056/NEJMoa2505669. Epub ahead of print.
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