Tocilizumab zur Behandlung der SARS-CoV-2-Infektion

Die übermäßige Ausschüttung von Zytokinen ist eine gefährliche Komplikation der SARS-CoV-2-Infektion. Der Wirkungsmechanismus von Tocilizumab ist dagegen gerichtet. Doch was sagen die 5 neuesten Studien?

Warum wird Tocilizumab bei SARS-CoV-2-Infektionen eingesetzt?

Tocilizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den Interleukin-6-Rezeptor bindet. Frühe Studien aus China hatten gezeigt, dass es ihm Rahmen der SARS-CoV-2-Infektion zu einem Anstieg der Interleukin-6-Spiegel kommt. Dies führte zu zwei Studien, die im Frühsommer diesen Jahres publiziert wurden und die nahelegten, dass Tocilizumab möglicherweise bei Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion wirksam ist [1, 2]. Jetzt wurden fünf neuere Studien veröffentlicht, die Zweifel an der Wirksamkeit von Tocilizumab aufkommen lassen.

BACC

Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie, in die Patienten mit schwerer SARS-CoV-2-Infektion aufgenommen wurden [3]. Einschlusskriterium war eine Körpertemperatur von >38°C, Lungeninfiltrate im CT und die Notwendigkeit einer Sauerstoffgabe. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu Tocilizumab 8 mg/kg Körpergewicht oder Placebo randomisiert. Der primäre kombinierte Endpunkt umfasste die Notwendigkeit einer Intubation oder Tod. In die Studie wurden 243 Patienten aufgenommen. Das mittlere Alter betrug 60 Jahre.

Die Hazard-Ratio [HR] für Intubation oder Tod betrug in der Tocilizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe 0,83 mit einem 95%-Konfidenzintervall [KI] von 0,38 bis 1,81 und einem p-Wert von 0,64. Nach 14 Tagen hatten sich 18% der Patientin der Tocilizumab-Gruppe und 15% in der Placebo-Gruppe klinisch verschlechtert.

CORIMUNO-19

Dies war eine multizentrische offene randomisierte Studie bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie, die Sauerstoff benötigen aber nicht intubiert waren [4]. Die Patienten erhielten 8 mg/kg Körpergewicht Tocilizumab an Tag 1 und Tag 3 zusätzlich zur Standardtherapie oder nur die Standardtherapie. Der primäre Endpunkt waren Werte >5 auf der World Health Organisation 10-Point Clinical Progression Scale an Tag 4 und Überleben ohne Intubation an Tag 14. Von den 131 Patienten erhielten 64 Tocilizumab und 67 die Standardbehandlung. Das mittlere Alter betrug 64 Jahre.

Den primären Endpunkt erreichten 12 Patienten in der Tocilizumab-Gruppe und 19 in der Standardtherapie-Gruppe. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Auch die Sterblichkeit nach 28 Tagen war statistisch nicht unterschiedlich.

STOP COVID

Die STOP-COVID-Studie war eine Registerstudie mit 4485 erwachsenen Patienten mit COVID-19 in den Vereinigten Staaten [5]. Von den 3924 Patienten, die in die Auswertung eingingen, erhielten 433 Patienten Tocilizumab in den ersten beiden Tagen nach Aufnahme auf der Intensivstation.

Während der Beobachtungszeit von 27 Tagen war die Sterblichkeit der Patienten, die Tocilizumab erhielten, niedriger als bei den Patienten der Kontrollgruppe mit einer Hazard-Ratio von 0,71 und einem 95%-KI von 0,56 bis 0,92. Die Studie war allerdings nicht randomisiert.

RCT TCZ COVID

Die Studie war eine offene randomisierte Untersuchung bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie in Italien [6]. Die Patienten erhielten die initiale Dosis von Tocilizumab innerhalb von 8 Stunden und eine zweite Dosis nach 12 Stunden. Im Kontrollarm erhielten die Patienten die übliche Standardtherapie. Es wurden 146 Patienten mit einem mittleren Alter von 60 Jahren randomisiert.

17/60 Patienten in der Tocilizumab-Gruppe (28%) und 17/63 Patienten (27%) in der Standardtherapie zeigten innerhalb von 14 Tagen eine klinische Verschlechterung. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Sterblichkeit war extrem gering in Anbetracht, dass die Patienten unter einer akuten respiratorischen Insuffizienz litten: Zwei Patient starben in der Tocilizumab-Gruppe, in der Kontroll-Gruppe gab es einen Todesfall.

Tocilizumab in nonventilated patients

In der Studie wurden 389 Patienten randomisiert [7]. 249 erhielt erhielten Tocilizumab und 128 Placebo. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die intubiert werden mussten, oder die bis zum Tag 28 starben.

Dieser Anteil betrug 12% für Tocilizumab und 19% für Placebo. Das entspricht einem p-Wert von 0,0360 und einer Hazard-Ratio von 0,56 (95%-KI 0,33–0,97). Die Gesamtsterblichkeit am Tag 28 betrug 10,4% unter Tocilizumab und 8,6% unter Placebo. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Kommentar

Von den fünf hier berichteten Studien war eine Studie eine Beobachtungsstudie, vier Studien waren randomisiert. Zwei der Studien waren Placebo-kontrolliert. Die meisten Patienten waren schwer betroffen. Der Vergleich erfolgte jeweils gegen die Standardtherapie und in zwei Studien gegen Placebo. Die Endpunkte waren allerdings in den einzelnen Studien sehr unterschiedlich. Doch eins haben alle Studien gemeinsam: Die Ergebnisse sind ernüchternd. Zwar hatten einige der Studien einen der wichtigen Endpunkte erreicht, waren aber dann für andere wichtige Endpunkte wie die Gesamtsterblichkeit nach 28 Tagen negativ. Fasst man alle Ergebnisse zusammen, ergibt sich im Moment keine Indikation für Tocilizumab in der Routineversorgung von Patienten mit COVID-19.

Erwartungsgemäß waren die Ergebnisse bei der Beobachtungsstudie besser als bei den randomisierten Studien. Im Moment werden allerdings noch fünf weitere randomisierte Studien durchgeführt, sodass für eine endgültige Einordnung die Ergebnisse dieser Studien abgewartet werden muss.

Autor

Foto Prof. Diener
Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener. Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen, Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (IMIBE).

Literatur

  1. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, Milic J, Tonelli R, Menozzi M, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. The Lancet Rheumatology 2020.
  2. Kewan T, Covut F, Al–Jaghbeer MJ, Rose L, Gopalakrishna KV, Akbik B. Tocilizumab for treatment of patients with severe COVID-19: A retrospective cohort study. EClinicalMedicine 2020.
  3. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, Fernandes AD, Harvey L, Foulkes AS, et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19. New England Journal of Medicine 2020.
  4. Hermine O, Mariette X, Tharaux P-L, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P, et al. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Internal Medicine 2020.
  5. Gupta S, Wang W, Hayek SS, Chan L, Mathews KS, Melamed ML, et al. Association between early treatment with tocilizumab and mortality among critically ill patients with COVID-19. JAMA Internal Medicine 2020.
  6. Salvarani C, Dolci G, Massari M, Merlo DF, Cavuto S, Savoldi L, et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Internal Medicine. 2020.
  7. Salama C, Han J, Yau L, Reiss WG, Kramer B, Neidhart JD, et al. Tocilizumab in nonventilated patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. medRxiv. 2020:2020.10.21.20210203.