In einer offenen randomisierten Phase-II-Studie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Infektion in Hongkong war eine frühe dreifache antivirale Therapie bezüglich der Viruslast und Besserung der Symptome wirksamer als Lopinavir-Ritonavir. Dies galt auch für die Dauer des Krankenhausaufenthalts.
Früher Therapiebeginn
Derzeit wird fieberhaft weltweit nach einer wirksamen Therapie der COVID-19-Erkrankung gesucht. Im Moment sind mehr als 100 randomisierte Studien registriert, die unterschiedliche antivirale Strategien untersuchen. In In-vitro-Modellen und bei Primaten war Ribavirin in Kombination mit Interferon (IFN) beta-1b wirksam. Daher testeten Ärzte in Hongkong diese Kombination, die bisher zur Behandlung der Hepatitis C eingesetzt wird, in Kombination mit dem HIV-Medikament Lopinavir plus Ritonavir bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer SARS-CoV-2-Infektion. Hintergrund des Ansatzes war es, die Therapie möglichst früh zu beginnen, bevor die Patienten beatmungs- oder intensivpflichtig werden.
Zeit bis zur negativen PCR …
Es handelte sich um eine multizentrische, prospektive, offene, randomisierte, Phase-II-Studie bei Erwachsenen mit COVID-19, die in sechs Krankenhäusern in Hongkong stationär aufgenommen wurden (PDF).
Die Koordinatoren randomisierten dabei nach dem Zufallsprinzip (2:1):
- 14-tägige Kombination aus Lopinavir 400 mg und Ritonavir 100 mg alle 12 Stunden, Ribavirin 400 mg alle 12 Stunden und drei Dosen von 8 Millionen internationalen Einheiten von Interferon beta-1b an abwechselnden Tagen (Kombinationsgruppe)
- 14 Tage lang Lopinavir 400 mg und Ritonavir 100 mg alle 12 h (Kontrollgruppe).
Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zu einem negativen nasopharyngealen Abstrich für die Coronavirus-2 RT-PCR. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Dauer des Krankenhausaufenthaltes und die Besserung der Symptomatik, gemessen mit dem National Early Warning Score (NEWS2) und dem Sequential Organ Failure Assesment Score (SOFA).
… verkürzte sich.
Zwischen dem 10. Februar und dem 20. März 2020 rekrutierten die Koordinatoren 127 Patienten. Anschließend ordneten sie nach dem Zufallsprinzip 86 der Kombinationsgruppe und 41 der Kontrollgruppe zu.
Die mediane Anzahl der Tage vom Symptombeginn bis zum Behandlungsbeginn der Studie betrug 5 Tage (Interquartilsabstand [IQR] 3–7). Die Patienten waren im Mittel 51 Jahre alt und 54% waren Männer. 80% litten unter Fieber, 54% unter Husten, 18% unter einem allgemeinen Krankheitsgefühl und 19% unter Durchfall. 76% der Patienten hatten einen pathologischen Befund im Röntgen-Thorax.
Die Kombinationsgruppe hatte eine signifikant kürzere mediane Zeit von Beginn der Studienbehandlung bis zu einem negativen Nasen-Rachen-Abstrich (7 Tage; IQR 5–11) als die Kontrollgruppe (12 Tage; IQR 8–15; Hazard Ratio [HR] 4,37; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,86–10,24; p=0,0010).
Die klinische Verbesserung war signifikant besser in der Kombinationsgruppe, mit einer signifikant kürzeren Zeit bis zur vollständigen Linderung der Symptome, definiert als NEWS2 von 0 (4 Tage [IQR 3–8] in der Kombinationsgruppe vs. 8 Tage [IQR 7-9] in der Kontrollgruppe; HR 3,92 [95%-KI 1,66–9,23], p<0.0001) und SOFA-Wert von 0 (3,0 Tage vs. 8,0 Tage; HR 1,89 [95%-KI 1,03–3,49]; p=0,041).
Das signifikant bessere klinische und virologische Ansprechen spiegelte sich auch in dem kürzeren medianen Krankenhausaufenthalt in der Kombinationsgruppe verglichen mit der Kontrollgruppe (9,0 Tage versus 14,5 Tage; HR 2,72 [95%-KI 1,2 – 6,13], p=0,016).
Während der Studie verstarb keiner der Patienten.
Kommentar
Die Triple-Therapie aus Ribavirin plus Interferon beta-1b und der Kombination aus Lopinavir und Ritonavir war wirksamer als eine alleinige Therapie mit Lopinavir plus Ritonavir. Die Phase-II-Studie hatte als primären Endpunkt die Viruslast und als sekundäre Endpunkte die Schwere der klinischen Symptome und die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus. In einer weiteren fast zeitgleich publizierten Studie aus China hatte sich gezeigt, dass die Kombination aus Lopinavir plus Ritonavir einer Therapie mit Placebo bei Patienten mit fortgeschrittener COVID-19-Infektion nicht wirksam ist. Die vorliegende Studie hatte eine relativ geringe Patientenzahl und muss daher jetzt in einer größeren Population repliziert werden. Wichtig wäre es auch, eine weitere Studie bei Patienten mit schwerer Erkrankung durchzuführen und bei Patienten, die bereits eine intensivmedizinische Behandlung benötigen.
Quelle
Hung IF-N, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4
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