Bei länger andauernder Levodopa-Therapie kommt es zum Wearing-off und damit zu Akinesien. Um diesen Off-Zustand möglichst schnell wieder in einen On-Zustand zu verwandeln, braucht es schnellwirksame Arzneimittel. Getestet wurde nun eine inhalierbare Levodopa-Formulierung.
On-Off-Zustand
Parkinson-Patienten werden häufig mit Kombinationen aus Levodopa und Decarboxylasehemmern behandelt. Nach einiger Zeit tritt jedoch das Wearing-off ein, d.h., die Wirkung einer Dosis lässt nach, bevor die nächste Dosis eingenommen wird und es kommt zu sogenannten End-of-Dose-Akinesien. Der Patient rutscht in eine „Off-Phase“, in der die typischen Parkinson-Symptome wie Bradykinesie und Rigidität zurückkehren. Dies geschieht unter anderem wegen verzögerter Bereitstellung des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt.
Dem versucht man mit verlängerter Freisetzung von Decarboxylasehemmern oder der Verzögerung des Levodopa-Abbaus entgegenzuwirken. Eine weitere Möglichkeit, Patienten schnell wieder in den On-Zustand zu bringen, sind Arzneiformen, die den Magen-Darm-Trakt umgehen. Bisher zugelassen ist lediglich Apomorphin zur subkutanen Injektion. Diese ist jedoch nebenwirkungsbehaftet, benötigt antiemetische Prämedikation und wird aufgrund der Darreichungsform häufig von Patienten abgelehnt.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie wurde nun eine neue Darreichungsform – nämlich eine inhalierbare Levodopa-Formulierung, bezeichnet als CVT-301 – als Bedarfsmedikation zusätzlich zur Levodopa/Decarboxylasehemmer-Therapie untersucht.
Studie
In die Studie eingeschlossen wurden 351 Patienten im Alter von 30 bis 85 Jahren im Krankheitsstadium 1 bis 3 nach Hoehn und Yahr und einer seit mindestens zwei Wochen stabil eingestellten Therapie mit Levodopa und Decarboxylasehemmern. Eine weitere Einschlussbedingung waren tägliche Off-Zeiten von mindestens zwei Stunden, bei denen die Patienten auf eine orale Levodopa-Therapie ansprachen.
Die Patienten erhielten über zwölf Wochen
- 60 mg CVT-301,
- 84 mg CVT-301 oder
- Placebo.
Die Medikation wurde in Kapseln für Pulverinhalatoren bereitgestellt. Diese enthielten außerdem nicht lungengängige Lactose, die nach dem Inhalationsvorgang sichtbar ist und somit erlaubt, die erfolgreiche Inhalation zu überprüfen.
Primärer Endpunkt war die Verbesserung im UPDRS-III-Score im Laufe von 30 Minuten nach Verabreichung der Dosis im Vergleich zum Zustand vor der Arzneimittelgabe. Dies wurde während einer Off-Phase in Woche 12 während eines Krankenhausaufenthalts erfasst. Verglichen wurde die 84-mg-Dosis mit Placebo.
Teil 3 der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS-III) umfasst motorische Untersuchungen, z. B. Sprache, Ruhetremor, Rigidität, Bradykinesie und Hypokinesie. Vergeben werden pro Kategorie Punkte von 0 (normal) bis 4 (maximale Einschränkung) (Gesamtscore 0–56).
In der Verum-Gruppe verbesserte sich dieser Wert um 9,83 Punkte, in der Placebo-Gruppe nur um 5,91 Punkte. Außerdem blieben auch signifikant mehr Patienten länger (über 60 Minuten) im On-Zustand als unter Placebo. Lediglich beim schnellen Ansprechen innerhalb von 20 Minuten gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen.
Insgesamt wurde die Therapie gut vertragen, die Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Profil von Levodopa. 11 Patienten erlitten 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Davon könnten Vorhofflimmern und Hypotension möglicherweise auf die Studienmedikation zurückgeführt werden.
Therapieoption oder Zukunftsmusik?
Die Studienautoren resümieren, dass die positiven Ergebnisse der Studie die weitere Forschung an der inhalierbaren Darreichungsform unterstützen.
Die FDA hat das Arzneimittel unter dem Namen Inbrija™ bereits zugelassen (PDF), die Markteinführung wird im ersten Quartal 2019 erwartet.
