Derzeitige medikamentöse Therapien des Morbus Parkinson lindern die Symptome, haben aber weder eine neuroprotektive Wirkung noch verlangsamen sie das Fortschreiten der Krankheit. Mit der Suche nach den genetischen Ursachen der Krankheit hat die Parkinson-Forschung in den letzten Jahren einen bedeutsamen Schub bekommen. Es stellt sich zunehmend die Frage, ob es in Zukunft möglich sein könnte, den Progress vollständig zu stoppen. Doch die Studienergebnisse von zunächst vielversprechend anmutenden Pharmakotherapien erfüllen die an sie gestellten Erwartungen bisher noch nicht.
Parkinson ist zweithäufigste neurogenerative Erkrankung
Namensgeber der Parkinson-Krankheit war der englische Arzt James Parkinson. Er beschrieb die Hauptsymptome der „Schüttellähmung“ im Jahr 1817 erstmals. Auf seinen Geburtstag am 11. April fällt daher der Welt-Parkinson-Tag.
Nach Morbus Alzheimer ist die Parkinson-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. In Deutschland sind aktuell bis zu 400.000 Menschen betroffen. Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Dopaminneuronen in der Substantia nigra und eine weit verbreitete Akkumulation von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein und Lewy-Körperchen im Gehirn gekennzeichnet ist. Zusätzlich wurde ein erhöhter Eisengehalt in nigrostriatalen Neuronen mit der Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht.
Die dopaminerge Therapie zum Ausgleich des Dopaminmangels gilt als eine der großen medizinischen Erfolgsgeschichten des 20. Jahrhunderts. Reicht die Therapie mit Levodopa oder Dopaminagonisten nicht mehr aus, um die progressive Erkrankung zu kontrollieren, kommen Add-on-Therapien zum Einsatz.
In der klinischen Prüfung befinden sich neue Galeniken bekannter Arzneimittel und Substanzen mit nicht-dopaminergen Wirkprinzipien. Im Folgenden haben wir einige aktuelle Studienergebnisse zusammengestellt.
Was bewirkt kontinuierlich subkutan verabreichtes Foslevodopa-Foscarbidopa bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung?
Levodopa ist nach wie vor die wirksamste symptomatische Therapie der Parkinson-Krankheit. Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit können bei oraler Levodopa-Therapie motorische Fluktuationen auftreten. Man unterscheidet beim fortgeschrittenen Parkinson-Syndrom die On-Zeit, in der die Patienten beweglich sind, aber potenziell unter Dyskinesien leiden, und die Off-Zeit, in der die Patienten nicht gut beweglich sind.
Foslevodopa-Foscarbidopa ist eine lösliche Formulierung von Levodopa- und Carbidopa-Prodrugs, die als subkutane Dauerinfusion an 24 Stunden/Tag verabreicht wird. In einer kleinen 12-wöchigen randomisierten, kontrollierten Studie sollten Sicherheit und Wirksamkeit dieser Formulierung bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit untersucht werden. Die Probanden erhielten entweder eine kontinuierliche subkutane Infusion von Foslevodopa-Foscarbidopa oder orales Levodopa-Carbidopa mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.
Die Studie war für den primären Endpunkt positiv: Im Vergleich zu Levodopa-Carbidopa zeigte sich unter Foslevodopa-Foscarbidopa ein signifikant größerer Anstieg der On-Zeit ohne störende Dyskinesien, im Mittel um 2,72 Stunden vs. 0,97 Stunden. Allerdings gab es auch eine Vielzahl von Problemen, so Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Essen: Die Abbruchrate war in der subkutanen Gruppe deutlich höher als in der oralen Gruppe, vor allem aufgrund lokaler Reaktionen in der subkutanen Gruppe. Für die Lebensqualität der Patienten zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen der neuen und der traditionellen Therapie. Bisher gibt es keine Vergleichsstudien, die beispielsweise diese Therapieform mit der subkutanen Gabe von Apomorphin oder der intestinalen Gabe von Levodopa-Gel untersuchten.
Kann Simvastatin die Progression des M. Parkinson verlangsamen?
In Tiermodellen hatte Simvastatin, das als lipophile Substanz die Blut-Hirn-Schranke überschreiten kann, Effekte auf die Progression der Parkinson-Erkrankung. Große epidemiologische Studien und Register legten zudem die Hypothese einer neuroprotektiven Wirkung nahe. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie sollte daher untersucht werden, ob Simvastatin als krankheitsmodifizierende Behandlung für Patienten mit mittelschwerer Parkinson-Krankheit geeignet ist. Die Studie lief über einen Zeitraum von zwei Jahren. Es zeigte sich, dass Simvastatin keine neuroprotektiven Eigenschaften hat.
Sind Antikörper gegen aggregiertes Alpha-Synuclein bei frühem M. Parkinson wirksam?
Alpha-Synuclein-Aggregate im Gehirn sind ein wichtiges pathophysiologisches Agens bei Morbus Parkinson. Die derzeitige Annahme ist, dass es im Rahmen eines gestörten Mikrobioms im Darm zur Akkumulation von α-Synuclein kommt, das über die Darmschleimhaut transportiert wird. Von dort kann es ins Gehirn transportiert werden. Im Gehirn verhalten sich α-Synuclein-Aggregate ähnlich wie ein infektiöses Agens und breiten sich in die Hirnstrukturen aus, die für die Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit verantwortlich sind. Daher wurden Antikörper gegen Alpha-Synuclein zur Behandlung des Morbus Parkinson entwickelt. In zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studien mit Cipanemab und Prasinezumab zeigte sich allerdings keine Wirksamkeit.
Diener zufolge gibt es prinzipiell zwei Erklärungsmöglichkeiten für die negativen Ergebnisse: Alpha-Synuclein ist nur ein Biomarker, aber nicht das eigentlich pathologische Agens, oder die Behandlungsdauer war zu kurz, um einem biologischen Effekt zu sehen. Dazu müssten die Ergebnisse der noch laufenden offenen Langzeitstudie abgewartet werden.
Welchen Einfluss hat die Reduktion des Eisengehalts mit Deferipron bei frühem M. Parkinson?
Deferipron ist ein Eisenchelator, der bei transfusionsabhängiger Thalassämie eingesetzt wird und in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. In einer kleinen Pilotstudie hatte sich gezeigt, dass Deferipron die Eisenanreicherung im Gehirn reduzieren kann. Motorische Behinderungen hatten sich im Vergleich zu Placebo verbessert. In einer größeren Phase-II-Studie über 36 Wochen sollte der Effekt bei Patienten mit M. Parkinson im Frühstadium, die noch nie Levodopa erhalten hatten, und bei denen eine Behandlung mit dopaminergen Medikamenten aktuell geplant war, bestätigt werden. Obwohl sich in der Kernspintomographie eine signifikante Reduktion des Eisengehalts in der Substantia nigra unter aktiver Therapie fand, verschlechterte sich die Symptomatik der Parkinson-Erkrankung unter Deferipron.
Diener kommentierte die Studie in der Zeitschrift Psychopharmakotherapie folgendermaßen:
Der Studienansatz selbst ist richtig: Eine mögliche neuroprotektive Therapie bei Morbus Parkinson kann am besten im Frühstadium der Erkrankung untersucht werden, wenn der mögliche Therapieerfolg nicht durch eine dopaminerge Medikation kontaminiert ist. Die Beobachtung, dass insbesondere in den ersten drei Monaten die Parkinson-Symptomatik in der Verum-Gruppe schlechter wurde, könnte darauf hinweisen, dass Deferipron eine antidopaminerge Nebenwirkung hat. Die Ergebnisse der Studie rechtfertigen auch in Zukunft nicht, Eisenchelatoren in der Therapie des Morbus Parkinson einzusetzen.
Aktivierende Therapien unterstützen Pharmakotherapie
Begleitend zur Pharmakotherapie helfen auch nichtpharmakologische Ansätze. Eine spezialisierte Physiotherapie ist bei Patienten mit Parkinson wirksam und kosteneffizient. Schwierig ist jedoch oft der Transfer in den Alltag.
Neben klassischen Verfahren wie Physio- oder Ergotherapie und Logopädie können bei Parkinson psychologische Interventionen, sportliches Training, Verwenden von Hinweisreizen („Cueing“), Tanzen, Musiktherapie, TaiChi, QiGong oder Yoga unterstützend wirken. Es zeigte sich bereits, dass eine hohe regelmäßige körperliche Aktivität mit besserem Gehen und Gleichgewicht assoziiert ist. Auch die Schlafqualität lässt sich verbessern.
Zum Verbessern des Gehmusters ist der positive Effekt eines „Anti-Freezing“-Stocks bekannt. In einer Studie konnte vor einiger Zeit gezeigt werden, dass sich über ein Musik-Feedback neben dem Armschwung auch die Schrittlänge signifikant verbessern lässt.
