In zwei Studien wurden die Antikörper Cinpanemab und Prasinezumab an Parkinson-Patienten getestet. Das Wirkprinzip ließ auf eine kausale Therapie hoffen, die Studienergebnisse waren jedoch ernüchternd.
α-Synuclein als Zielstruktur
Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung und diejenige mit der am stärksten wachsenden Zahl an Betroffenen. Etwa 1% der über 60-Jährigen in Hochlohnländern ist erkrankt. Für die Symptomkontrolle hat sich der Dopamin-Ersatz bewährt, auf die Krankheitsprogression haben diese Arzneimittel jedoch keinen Einfluss.
Eine Theorie ist, dass α-Synuclein-Aggregate für die Neurodegeneration verantwortlich sind. Das normalerweise ungefaltete Protein kann fehlgefaltet sein und Aggregate bilden, die wiederum ein Hauptbestandteil der Lewy-Körperchen sind. Lewy-Körperchen sind runde, eosinophile, konzentrische Einschlüsse im Zytoplasma von Nervenzellen, die bei Parkinson-Patienten auftreten.
Dementsprechend bestand die Hoffnung, mit gegen α-Synuclein gerichteten Antikörpern eine kausale Therapie gegen Morbus Parkinson zu haben. Leider erwiesen sich zwei in verschiedenen Phase-II-Studien getestete α-Synuclein-Antikörper – Cinpanemab und Prasinezumab – als Flop.
Ernüchternde Studienergebnisse
In beide Studien nahmen gut 300 Patienten im frühen Erkrankungsstadium teil, die jeweils randomisiert und doppelblind verschiedene Dosierungen der Antikörper oder Placebo erhielten:
- SPARK: 2:1:2:2 Placebo oder Cinpanemab 250 mg, 1250 mg oder 3500 mg (über 52 Wochen mit anschließender Verlängerungsphase bis zu 112 Wochen und einer Zwischenauswertung nach Woche 72)
- PASADENA: 1:1:1 Placebo oder Prasinezumab 1500 mg oder 4500 mg (über 52 Wochen)
In beiden Studien war der primäre Endpunkt die Veränderung in der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) gegenüber Baseline. Für beide Antikörper war das Ergebnis ernüchternd: Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede gegenüber Placebo. Auch in der zerebralen Bildgebung ließen sich keine Vorteile der Antikörper gegenüber Placebo finden. Die SPARK-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, nachdem Cinpanemab bei der Zwischenanalyse durchfiel.
Einen möglichen Grund für die mangelnde Wirksamkeit liefert Prof. Dr. Lars Timmermann (stellv. Präsident der DGN):
Es besteht die Möglichkeit, dass es sich bei α-Synuclein lediglich um einen Biomarker der Erkrankung, nicht aber um ihren pathogenetischen Treiber handelt – und somit eine zielgerichtete Therapie gegen α-Synuclein ins Leere läuft.
Quellen
Pagano G, et al. Trial of Prasinezumab in Early-Stage Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2022;387:421–32. DOI: 10.1056/NEJMoa2202867.
Lang AE, et al. Trial of Cinpanemab in Early Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2022; 387:408–20. DOI: 10.1056/NEJMoa2203395.
