Lässt sich die endokrine Mammakarzinom-Therapie mit Tamoxifen durch zusätzliche Gabe seines aktiven Metaboliten verbessern? Dieser Frage soll mit der Studie TAMENDOX nachgegangen werden.
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Dank Früherkennung und einer optimalen und zielgerichteten Therapie sterben immer weniger Frauen an dieser Erkrankung. Die Langzeitbehandlung mit dem Estrogenrezeptormodulator Tamoxifen ist seit vielen Jahren ein fester Bestandteil der adjuvanten Brustkrebstherapie bei Patientinnen mit einem Estrogen-abhängigen Mammakarzinom. Trotz der langfristigen Reduktion des Rezidiv- und Mortalitätsrisikos erleiden etwa ein Drittel der Frauen innerhalb von 15 Jahren einen Rückfall.
Tamoxifen wird durch das polymorphe Enzym Cytochrom P450 (CYP) 2D6 zum aktiven Metaboliten Endoxifen verstoffwechselt. Ungefähr 8 % der europäischen Bevölkerung gehört zu den sog. Poor-Metabolizern und verfügt nicht über dieses Enzym; weitere 33 % haben eine geringe Enzymaktivität. Da die bisherigen klinischen Studien uneinheitliche Ergebnisse hinsichtlich der Überlebensrate in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genoyp geliefert haben, findet eine routinemäßige Bestimmung des CYP2D6-Genotyps in Zusammenhang mit der Tamoxifen-Therapie bislang nicht statt. Weitere klassische, randomisierte Doppelblindstudien mit „harten“ klinischen Endpunkten würden frühestens nach 15 Jahren valide Ergebnisse liefern.
Verknüpfung genomischer Daten mit arzneitherapeutischem Handeln
Um gesicherte genomische Daten mit arzneimitteltherapeutischem Handeln zu verknüpfen, wählten Wissenschaftler um Prof. Brauch und Prof. Schwab aus Stuttgart einen pragmatischen Ansatz: Anfang 2018 wird die multizentrische Studie TAMENDOX (Genotype and phenotype guided supplementation of tamoxifen standard therapy with endoxifen in breast cancer patients) starten, die vom BMBF (Bundesministerium für Bildung und Forschung) mit über vier Millionen Euro gefördert wird. In die multizentrische Phase-II-Studie sollen 600 Patientinnen mit einem Estrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom oder einem duktalen Carcinoma in situ eingeschlossen werden, die bereits seit drei Monaten 20 mg Tamoxifen pro Tag erhalten haben und über einen Zeitraum von sechs Wochen wie folgt behandelt werden sollen:
- Patientinnen erhalten zusätzlich zu Tamoxifen Endoxifen in einer Dosis, die anhand des CYP2D6-Genotypes bestimmt wird (1,5 oder 3 mg)
- Patientinnen erhalten zusätzlich zu Tamoxifen Endoxifen in einer Dosis, die anhand des Endoxifen-Plasmaspiegels unter Standard-Tamoxifentherapie bestimmt wird (1,5 oder 3 mg)
- Patientinnen erhalten ausschließlich Tamoxifen
Primärer Endpunkt ist die Bestimmung der erreichbaren Endoxifen-Plasmaspiegel unter Gabe der Kombination Tamoxifen + Endoxifen.
Wenn die Ergebnisse dieser Studie diese personalisierte Strategie mit der Kombination aus Tamoxifen und seinem aktiven Metaboliten Endoxifen bestätigen, könnte eine direkte Translation dieses Therapieansatzes in die klinische Anwendung folgen. Die individualisierte Kombinationstherapie könnte zu einem deutlich erhöhten Therapieerfolg und signifikanten Einsparungen bei der Behandlung von Brustkrebs führen.
Derzeit spricht die FDA eine pharmakogentische Empfehlung für mehr als 140 zugelassene Arzneimittel aus. Darunter ist auch Tamoxifen. Die Empfehlungen beziehen sich allerdings bislang nur auf den Hormonrezeptor-Status und bestimmte Blutgerinnungsstörungen.
