In einer Nature-Publikation wurde beschrieben, wie Glucocorticoide den Metabolismus von Makrophagen umprogrammieren und somit zu einer antiinflammatorischen Wirkung führen. Diese Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer entzündungshemmender Arzneistoffe führen.
Glucocorticoide als unentbehrliche Arzneimittel
Glucocorticoide gehören zu den potentesten antiinflammatorischen Arzneistoffen und werden bei unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt: von rheumatoider Arthritis über chronisch entzündliche Darmerkrankungen und Tumorerkrankungen bis hin zu Asthma bronchiale.
Nachteile sind jedoch die unerwünschten Wirkungen bei einer systemischen Langzeittherapie wie Osteoporose, Insulinresistenz und ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher gilt es, neuere Substanzen mit weniger unerwünschten Wirkungen zu entwickeln.
Wie wirken Glucocorticoide?
Glucocorticoide binden an den zytoplasmatischen Glucocorticoid-Rezeptor. Daraufhin kommt es zu einer Translokation in den Zellkern mit Bindung an spezifische DNA-Elemente. Hierdurch wird die Transkription von Glucocorticoid-abhängigen Genen beeinflusst.
Dieser Mechanismus ist jedoch nicht für alle antiinflammatorischen Wirkungen der Glucocorticoide des angeborenen Immunsystems verantwortlich. Hier sind auch weitere, noch nicht vollständig beschriebene Mechanismen wie eine Bindung oder Blockierung an andere Transkriptionsfaktoren oder Signalmoleküle, die zum Beispiel zur NF-κB-Familie gehören, verantwortlich.
Vom Zellkraftwerk zur Waffenfabrik
In einer aktuellen Nature-Publikation wurde gezeigt, dass die antiinflammatorischen Eigenschaften der Glucocorticoide von Änderungen des mitochondrialen Metabolismus in Makrophagen herrühren.
Eine Umprogrammierung von der Energieproduktion hin zu einer Aktivierung des Citrat-Zyklus führt zu einer erhöhten und langanhaltenden Freisetzung des Metaboliten Itaconat in Makrophagen. Hierdurch kommt es über eine geänderte Zytokinproduktion zu einer Hemmung der Immunantwort.
Wurde die Itaconat-Produktion bei Versuchstieren künstlich gehemmt, verloren Glucocorticoide ihre entzündungshemmende Wirkung.
Itraconat als neue antientzündliche Therapieoption?
Itraconat selbst kann laut den Forschern um Prof. Gerhard Krönke von der Charité Berlin nicht als antiinflammatorischer Wirkstoff eingesetzt werden, da es instabil ist und aufgrund seiner hohen Reaktivität bei systemischer Gabe zu Nebenwirkungen führen würde.
Zunächst gilt es zu verifizieren, ob die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind. Anschließend könnten Wirkstoffe entwickelt werden, die die mitochondrialen Zellen für die Produktion antiinflammatorischer Substanzen, ähnlich wie Itaconat, umprogrammieren.
Quellen
Pressemitteilung der Charité, Berlin vom 10.04.2024. Wie der Kampfmodus im Körper beendet wird.
Auger J-P, et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids. Nature 2024;629:184–92. doi: 10.1038/s41586-024-07282-7. Epub 2024 Apr 10.
