Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine seltene Erkrankung, der ein Mangel bzw. eine Funktionsstörung des C1-Esterase-Inhibitors zugrunde liegt. In zwei aktuell im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studien wurden neue Therapieoptionen zur Prophylaxe und Akuttherapie getestet.
In der Regel gut behandelbar
Mit einer geschätzten Prävalenz von 1600 in Deutschland gehört das hereditäre Angioödem (HAE) zu den seltenen Leiden. Bei der Erkrankung liegen – verursacht durch eine autosomal-dominant vererbte Genmutation – verringerte Serumspiegel (Typ 1) oder verringerte Aktivität (Typ 2) des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) vor. Dadurch kommt es zu Gefäßerweiterungen, erhöhter vaskulärer Permeabilität und schließlich zu Angioödemen. Betroffen von den spontanen, unkontrollierten Schwellungen sind vor allem Gesicht, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt sowie die Extremitäten. Sie können Schmerzen, Kreislaufbeschwerden und funktionelle Einschränkungen zur Folge haben und schränken die Lebensqualität der Betroffenen deutlich ein. Gefährlich sind Angioödeme v.a. im Hals- und Rachenbereich (Larynxödem).
Es gibt präventive und akute Therapien. Zur Langzeitprophylaxe stehen neben C1-INH-Konzentraten attenuierte Androgene, Tranexamsäure, Gestagene sowie die Plasmakallikrein-Inhibitoren Lanadelumab und Berotralstat zur Verfügung. Letzteres ist das einzige oral verfügbare Arzneimittel für HAE und ist nur zur Prophylaxe zugelassen.
C1-INH-Konzentrate sind auch zur Akuttherapie zugelassen. Außerdem werden der Bradykinin-Rezeptorantagonist Icatibant und der rekombinante C1-INH Conestat alfa eingesetzt.
Neue Arzneimittel in der Prüfung
Verschiedene weitere Arzneimittel sind derzeit in der klinischen Prüfung, darunter eine auf CRISPR/Cas9-basierende Gentherapie. Kürzlich wurden die Ergebnisse zweier Phase-III-Studien veröffentlicht, in denen zwei Arzneimittel zur Langzeitprophylaxe bzw. zur Akuttherapie untersucht wurden.
Langzeitprophylaxe: Antisense-Oligonukleotid Donidalorsen
In der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie OASIS-HAE erhielten 90 Patienten mit hereditärem Angioödem Donidalorsen (80 mg subkutan) alle 4 (n=45) oder 8 Wochen (n=23) oder Placebo (n=22). Primärer Endpunkt war die zeitnormalisierte Anfallsrate während 25 Wochen.
Unter dem Antisense-Oligonukleotid reduzierte sich die Häufigkeit hereditärer Angioödemanfälle. Die mittlere Anfallsrate betrug
- 0,44 in der 4-Wochen-Gruppe,
- 1,02 in der 8-Wochen-Gruppe und
- 2,26 (95 % KI 1,66 bis 3,09) in der Placebo-Gruppe.
Somit war die mittlere Anfallsrate in der 4-Wochen-Gruppe um 81% und in der 8-Wochen-Gruppe um 55% niedriger als unter Placebo (p<0,001 bzw. p=0,004). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erytheme an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen und Nasopharyngitis; die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer.
Akuttherapie: Orales Sebetralstat
In der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Crossover-Studie KONFIDENT wurde ein oraler Plasmakallikrein-Inhibitor getestet, das Small molecule Sebetralstat. 110 Patienten ab 12 Jahren mit HAE Typ 1 oder Typ 2 erhielten bei einem Anfall entweder bis zu zwei Dosen Sebetralstat (300 mg oder 600 mg oral; n=87 bzw. 93) oder Placebo (n=84). Insgesamt wurden 264 Anfälle behandelt. Primärer Endpunkt war der Beginn der Symptomlinderung zu zwei oder mehr aufeinander folgenden Zeitpunkten innerhalb von 12 Stunden nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
Die Zeit bis zum Beginn der Symptomlinderung war unter der 300-mg-Dosis und der 600-mg-Dosis kürzer als unter Placebo (p<0,001 bzw. p=0,001). Die mittlere Zeit lag bei
- 1,61 Stunden unter der 300-mg-Dosis,
- 1,79 Stunden unter der 600-mg-Dosis bzw.
- 6,72 Stunden mit Placebo.
Die Zeit bis zur vollständigen Abheilung war ebenfalls kürzer (p=0,002 und p<0,001). Sebetralstat und Placebo wiesen ähnliche Sicherheitsprofile auf. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den Prüfsubstanzen gemeldet.
Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse der OASIS-HAE-Studie unterstützen den Einsatz von Donidalorsen als mögliche prophylaktische Behandlung des hereditären Angioödems. Zudem wäre eine orale Behandlungsoption für die Bedarfsbehandlung von HAE-Anfällen wünschenswert. In KONFIDENT ließen sich unter Sebetralstat Symptome schnell lindern. Noch handelt es sich um Prüfpräparate, die nicht zugelassen sind.
Quellen
- Riedl MA, et al. Efficacy and safety of donidalorsen for hereditary angioedema. N Engl J Med 2024 May 31. Online ahead of print. doi: 10.1056/NEJMoa2402478.
- Riedl MA, et al. Oral sebetralstat for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks. N Engl J Med 2024 May 31. Online ahead of print. doi: 10.1056/NEJMoa2314192.
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