Im Februar 2024 erfolgte in Deutschland die Zulassung von Exagamglogene autotemcel, der ersten auf CRISPR/Cas9-basierenden Gentherapie. Im New England Journal of Medicine wurden nun die Daten der zulassungsrelevanten Studien veröffentlicht.
Zulassung für β-Thalassämie und Sichelzellkrankheit
Exagamglogene autotemcel (Exa-cel) ist eine mittels CRISPR/Cas9-Methode ex vivo hergestellte genetisch modifizierte, autologe, mit CD34+-Zellen angereicherte Population von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC).
Durch Geneditierung wird in den Zellen die Expression des Transkriptionsfaktors BCL11A reduziert, wodurch mehr γ-Globulinketten synthetisiert werden. Dadurch erhöht sich die Menge an fetalem Hämoglobin (HbF, bestehend aus zwei γ- und zwei α-Ketten) in den Erythrozyten und ihren Vorläuferzellen und kann so den Mangel an funktionierendem adultem Hämoglobin (HbA, bestehend aus zwei β- oder δ- und zwei α-Ketten) bei der β-Thalassämie und Sichelzellkrankheit ausgleichen.
Studiendesign
In die Phase-III-Studien wurden 52 Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (CLIMB THAL-111) und 44 Patienten mit Sichelzellkrankheit (CLIMB SCD-121) eingeschlossen. Das Alter der Studienteilnehmer lag in beiden Studien zwischen 12 und 35 Jahren. Die Studien wurden international, offen und mit einem Studienarm durchgeführt. Die Teilnehmer erhielten eine einzelne Dosis Exa-cel.
Zur Vorbereitung erhielten die Teilnehmer mit β-Thalassämie eine Kombination des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (C-GSF) und Plerixafor zur Stimulation der HSPC, die Teilnehmer mit Sichelzellkrankheit erhielten Plerixafor allein. Danach erfolgte die Apherese der CD43+-HSPC-Zellen und die ex vivo Editierung mittels CRISPR/Cas9. Bevor Exa-cel infundiert wurde, erfolgte eine Myeloablation des Knochenmarks der Teilnehmer mit Busulfan.
Beide Studien erreichten den primären Endpunkt
In die Auswertung eingeschlossen wurden die Patienten, für die zum Zeitpunkt der Auswertung ein ausreichend langes Follow-up vorlag. Bei den Patienten mit β-Thalassämie lag es durchschnittlich bei 20,4 Monaten und mit Sichelzellkrankheit bei 19,3 Monaten.
| Erkrankung | Eingeschlossene Patienten n | Primärer Endpunkt | Ergebnis primärer Endpunkt |
|---|---|---|---|
| β-Thalassämie | 35 | Durschnittlicher Hb-Wert ≥ 9 g/dl ohne Erythrozytentransfusion in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten | 32/35 (91%; 95%-KI 77–91%; p < 0,001) |
| Sichelzellkrankheit | 30 | Keine schweren vasookklusiven Krisen für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate | 29/30 (97%; 95%-KI 83–100%; p < 0,001) |
Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte zeigte sich die Therapie effektiv.
Kurzzeitiger Erfolg muss sich langfristig bestätigen
Die Therapie mit Exa-cel zeigte im durchschnittlichen Follow-up von 20 Monaten in beiden Patientengruppen eine hohe Wirksamkeit. Abzuwarten bleibt nun, ob der Behandlungserfolg langfristig erhalten bleibt. Letzteres wird die Langzeitstudie CLIMB-131 (NCT04208529) zeigen.
In einer Pressemitteilung des Universitätsklinikums Tübingen, welches an der Forschung und Entwicklung der Gentherapie beteiligt ist, heißt es, dass die nun verfügbare Gentherapie eine Stammzelltransplantation aber nicht grundsätzlich ersetzen soll. Prof. Dr. med. Peter Lang, Tübingen, schließt:
Die Therapie ist vielmehr eine Chance für Erkrankte, für die kein Spender gefunden werden kann oder die aus anderen Gründen keine fremden Stammzellen bekommen können.
Weiterführende Literatur
Übersicht zu CRISPR/Cas9 in der Medizinischen Monatsschrift für Pharmazeuten.
Quellen
Locatelli F, et al. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Engl J Med. Published online April 24, 2024.
Frangoul H, et al. Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med. Published online April 24, 2024.
Universitätsklinikum Tübingen. Pressemitteilung „Thalassämie ist jetzt mit Gentherapie behandelbar„, vom 24.04.2024.
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