Kann ein Antiarrhythmikum dem bekannten Krankenhauskeim auf den Leib rücken? Eine aktuelle Studie sagt: Ja.
Infektionsrisiko unter Antibiose
Der Erreger Clostridioides difficile verursacht bei vielen Patienten Durchfallerkrankungen im Zusammenhang mit einer stationären oder ambulanten Antibiotikatherapie. Vor allem unter Cephalosporinen, Fluorchinolonen, Aminopenicillinen und Clindamycin gerät das Darmmikrobiom häufig aus der Balance und macht es dem Bakterium leicht, sich zu vermehren und seine Toxine zu verbreiten. Da C. difficile außerdem eine lebensbedrohliche Darmentzündung, die pseudomembranöse Kolitis, sowie posttraumatische Komplikationen bei Intensivpatienten auslösen kann, ist er in Kliniken gefürchtet.
Auf der Suche nach einem pharmakologischen Gegenmittel stießen die Autoren einer aktuell veröffentlichten Studie auf Amiodaron.
Cholesterinsenkung in der Zellenmembran
Die klinischen Symptome nach C. difficile-Infektionen stehen in engem Zusammenhang mit den zwei sehr ähnlichen Proteintoxinen des Erregers TcdA und TcdB, die auf Zellen im menschlichen Darm wirken. Der Mechanismus hinter der Wirkung von Amiodaron liegt in einer Hemmung dieser Zellgifte. Der Angriffspunkt für diese gezielte Hemmung ist die Abhängigkeit von TcdA und TcdB von Cholesterin in der Zellmembran der Wirtszellen. Gelingt es, deren Cholesterinspiegel pharmakologisch zu senken, gelangen TcdA und TcdB weniger effizient in die Zellen, die Zellvergiftung wird verhindert.
Amiodaron hemmt die Cholesterinsynthese
Doch woher kommt die Idee, ausgerechnet Amiodaron gegen C. difficile zu testen? Die Studienautoren suchten geeignete Wirkstoffe, die bereits bekannt und lizenziert waren. Die kürzlich gezeigte Eigenschaft, dass Amiodaron die Cholesterinbiosynthese hemmt und in den Zellmembranen cholesterinsenkend wirkt, veranlasste die Forscher zu entsprechenden Überlegungen, sich die Membran-Cholesterinabhängigkeit von TcdA und TcdB zunutze zu machen.
Sie überprüften, ob eine Vorinkubation mit Amiodaron kultivierte Säugetier- und Humanzellen auch vor einer Vergiftung mit TcdA und TcdB schützen kann. Auch künstliche Darmorganoide, also dreidimensionale Modelle des menschlichen Darms als Alternative zum Tierversuch, wurden untersucht.
Licht- und Fluoreszenzmikroskopien konnten dabei sowohl die Wirkung der Toxine von C. difficile auf Zellen und Darmorganoide sichtbar machen als auch den Hemmeffekt durch Amiodaron. Damit sehen die Wissenschaftler ihre Grundannahme bestätigt, dass Amiodaron aufgrund seiner cholesterinsenkenden Wirkung in Zellen als Hemmstoff für TcdA und TcdB aus C. difficile infrage kommt.
Zweiter Wirkmechanismus an Membranpore
Amiodaron kann die Toxine über einen weiteren Mechanismus hemmen. Um ihre Giftstoffe in das Zellinnere zu transportieren, bilden die Toxine eine Membranpore. Auch dieser Vorgang wird durch Amiodaron durch direkte Wechselwirkungen mit dieser Membranpore gehemmt. Die Studienautoren konnten diese Wirkung bei TcdA- und TcdB-Varianten aus dem klinisch relevanten, besonders virulenten, epidemischen C. difficile-Stamm NAP1/027 beobachten.
So könnte das Antiarrhythmikum nach Auffassung der Forscher eine Begleittherapie von C. difficile-assoziierten Erkrankungen darstellen – angesichts der zunehmenden Resistenz des Bakteriums gegen Antibiotika eine vielversprechende Option. Hierzu seien jedoch klinische Studien notwendig.
Quelle
Schumacher J, Nienhaus A, Heber S, Matylitsky J, et al. Exploring the inhibitory potential of the antiarrhythmic drug amiodarone against Clostridioides difficile toxins TcdA and TcdB, Gut Microbes, 15:2. doi: 10.1080/19490976.2023.2256695.
