Explorative Ansätze beim Drug-Repurposing

Was zufällig begann, wird nun in großem Maße strategisch genutzt, die Rede ist vom Drug-Repurposing. In einem Workshop der Pharmacology Education Initiative berichtete Prof. Dr. Ahmed El-Yazbi vom Department of Pharmacology & Toxicology der Alamein International University in Ägypten von seiner Forschung zum Repurposing von Wirkstoffen.

Zufällige Entdeckungen sind der Beginn des Drug-Repurposing

In den 80er-Jahren begann die Geschichte des Repurposing: Zidovudin, bereits in den 60er-Jahren zur Behandlung von Krebserkrankungen entwickelt, zeigte sich in Screenings als Inhibitor der Reversen Transkriptase und wurde 1987 von der FDA als erster Wirkstoff zur Behandlung von HI-Virus-Infektionen zugelassen. Prominentere Repurposing-Beispiele sind vermutlich die Wirkstoffe Minoxidil, Sildenafil und Thalidomid.

Wirkstoff	Originale Indikation	Neue Indikation	Zulassungsjahr (FDA)	Entdeckung
Zidovudin	Krebserkrankungen	HIV/AIDS	1987	In-vitro-Screening von Moleküldatenbanken
Minoxidil	Hypertonie	Haarausfall	1988	Retrospektive klinische Analysen
Sildenafil	Angina	Erektile Dysfunktion	1998	Retrospektive klinische Analysen
Thalidomid	Schlaf- und Beruhigungsmittel	Erythema nodosum leprosum, Multiples Myelom	1998/2006	Off-label-Anwendungen und pharmakologische Analysen

Nachdem das Repurposing bei diesen Wirkstoffen auf „zufälligen“ Entdeckungen basierte, sind Forschende nun daran interessiert, strukturelle Herangehensweisen zu entwickeln und zu verwenden.

Warum Repurposing?

Vorteile des Drug-Repurposing sind ein geringeres Fehlerrisiko, da Sicherheitsdaten bereits vorliegen, eine schnellere Zulassung, weil präklinische Tests, Dosisfindung und Darreichungsformen schon bekannt sind, und geringere Entwicklungskosten. Außerdem kann Repurposing zur Entdeckung neuer Zielstrukturen und Signalwege führen.

Repurposing von Antidiabetika

El-Yazbi forscht derzeit unter anderem am Repurposing von Antidiabetika. Im mittleren Osten und Nord-Afrika rechnet die International Diabetes Federation bis 2045 mit einem Anstieg der Diabetes-Diagnosen um 96 Prozentpunkte. Damit steigt auch die Zahl der Patienten mit Diabetes-assoziierten Komplikationen, beispielsweise leichte kognitive Beeinträchtigungen (mild cognitive impairment, MCI).

Kognitive Funktionsverbesserung durch SGLT-2-Inhibitoren?

Nachdem neuere Antidiabetika wie SGLT-2-Inhibitoren protektive kardiovaskuläre und renale Effekte zeigten, stellte El-Yazbi sich die Frage, ob sie sich auch positiv auf MCI auswirken. Im Rahmen einer Fallstudie wurde daher die Wirksamkeit von Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit einem DPP-4-Inhibitor (Vildagliptin oder Sitagliptin) oder SGLT-2-Inhibitor (Emapgliflozin oder Dapagliflozin) auf MCI untersucht. GLP-1-Agonisten wurden nicht berücksichtigt, da diese derzeit kaum in Ägypten eingesetzt werden.

Zu Studienbeginn konnte bereits gezeigt werden, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes gegenüber gesunden Freiwilligen einen reduzierten MoCA-Score (Kasten) haben, ohne weitere Komplikationen aufzuweisen. Der Unterschied zwischen den gesunden Studienteilnehmern und den Patienten unter Kombitherapie war dabei minimal zugunsten der gesunden Teilnehmer. Der Unterschied zwischen den Gesunden und den Patienten mit Metformin-Monotherapie übertraf allerdings die zuvor festgelegte Differenz für klinische Relevanz von zwei Punkten. Über den Zeitraum des Follow-ups von sechs Monaten blieb diese Beobachtung stabil.

Daraus ergab sich die Frage, welcher Mechanismus hinter der kognitiven Wirkung von DPP-4- und SGLT-2-Inhibitoren steckt. Nachdem „einfache“ Erklärungen wie eine antiinflammatorische Wirksamkeit oder ein Einfluss auf Blutlipide ausgeschlossen werden konnten, untersuchten die Forscher Veränderungen in Metabolismus und der Protein-Expression der Patienten.

Tatsächlich fanden die Forscher eine geringere gesamte antioxidative Kapazität bei Patienten mit Monotherapie gegenüber den Patienten mit Kombitherapie oder Gesunden und sie konnten eine positive Korrelation zwischen MoAC-Score und antioxidativer Kapazität zeigen. „Exciting?“ fragte El-Yazbi und sagte gleich darauf „not really“.

We wanted some wicked findings.“

Veränderungen des Komplementsystems

Im nächsten Schritt wurde die Protein-Expression der Studienteilnehmer untersucht. Dafür schauten die Forscher, welche Proteine zwischen gesunder Kontrollgruppe und Patienten mit Kombitherapie unverändert blieben und welche unter der Metformin-Monotherapie verändert waren.

Interessanterweise konnten sie Veränderungen im Komplementsystem und bei Koagulationsfaktoren (für den Effekt nicht relevant) finden. Nach spezifischeren Untersuchungen zeigte sich für die DPP-4- und SGLT-2-Inhibitoren eine Interaktion mit Ficolin-3, einem Protein aus dem Lektin-Weg des Komplementsystems.

Die natürlichen Liganden von Ficolin-3 sind Kohlenhydrate, hier ist Galactose von besonderer Relevanz. Galactose wird beispielsweise von apoptotischen Neuronen exprimiert und nach Bindung von Ficolin-3 kommt es zur Neuroinflammation.

Kollegen von El-Yazbi, die spezialisiert im Molecular docking sind, konnten zeigen, dass die untersuchten Wirkstoffe Vildagliptin, Empagliflozin und Dapagliflozin eine viel größere Affinität zu Ficolin-3 haben als Galactose. Durch die Bindung der Wirkstoffe kommt es also zur Inhibition der durch Ficolin-3 ausgelösten Immunantwort und somit zur besseren kognitiven Funktion der Patienten. Derzeit entwickelt das Team von El-Yazbi Tiermodelle, um ihre These zur Relevanz von Ficolin-3 bei MCI belegen zu können.

Zum Schluss verwies El-Yazbi auf aktuelle Literatur, die bereits eine immunmodulatorische Wirkung der SGLT-2-Inhibitoren beschreibt, in der aber auch der zugrunde liegende Mechanismus noch nicht abschließend geklärt werden konnte.

Quelle

Pharmacology Education Initiative. Exploratory clinical pharmacology for drug repurposing: feasible approaches and insights. Online-Workshop am 24. Februar 2025.

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