Mit einem völlig neuen Therapieansatz kann die Progression von Glioblastomen nach einer Strahlentherapie verzögert werden.
Glioblastom: Häufigster primärer Hirntumor
Das Glioblastom ist der häufigste maligne Hirntumor. Die Betroffenen haben eine sehr schlechte Prognose. Die Standardtherapie besteht derzeit aus der chirurgischen Entfernung des Tumorgewebes und anschließender Strahlen- und Chemotherapie. Besonders ungünstig steht es für Patienten mit MGMT(O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase)-Promotor-methylierten Glioblastomen, die dadurch resistent gegenüber einer Chemotherapie sind. Das progressionsfreie Überleben beträgt in diesem Fall im Median vier bis fünf Monate.
Tumorzellen, die nach einer Radiotherapie immer noch vorhanden sind, können sich in einer speziellen sog. Mikroumgebung regenerieren und neue Blutgefäße durch Vaskulogenese bilden. Im Gegensatz zur Angiogenese (VEGF-vermitteltes Wachstum bereits vorhandener Gefäße) verläuft die Vaskulogenese de novo und wird durch dendritische Zellen aus dem Knochenmark (sog. BMDC) vermittelt. Diese BMDC-Zellen werden durch bestimmte Botenstoffe rekrutiert – einer davon ist CXCL12.
Eingriff in die Mikroumgebung des Tumors
Ein Problem bei der Behandlung von Hirntumoren ist, dass verschiedene Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke nur unzureichend durchdringen können. Ein neuer Therapieansatz besteht in der Hemmung von CXCL12 durch sogenannte Spiegelmere. Hierbei handelt es sich um eine von der Firma Noxxon (mittlerweile TME Pharma) entwickelte und patentierte spezielle Klasse von Oligonukleotiden, die aus der Spiegelung einsträngiger RNA hervorgehen. Sie weisen aufgrund der spiegelverkehrten Basenpaare (L-Ribonukleinsäureaptamere) eine hohe enzymatische Stabilität auf.
In einer multizentrischen offenen Phase-I/II-Studie wurde der Wirkstoff Olaptesed pegol (NOX-A12) an einer kleinen Patientengruppe mit einem neu diagnostizierten Glioblastom (ohne MGMT-Promoter-Methylierung), die einer Standardtherapie gegenüber resistent waren, getestet. Primärer Endpunkt war die Sicherheit. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die maximal tolerierte Dosis, die empfohlene Dosis in der Phase-II-Studie, die Lebensqualität und das 6-monatige progressionsfreie und Gesamtüberleben.
Vielversprechende Ergebnisse
Insgesamt wurden zehn Patienten mit jeweils steigenden NOX-A12-Dosierungen (200, 400 oder 600 mg pro Woche) über einen medianen Zeitraum von 23,2 Wochen und einer begleitenden Radiotherapie behandelt. Bei acht Patienten wurde der Tumor zuvor teilweise entfernt, bei zwei Patienten konnte der Tumor nicht entfernt werden. Keiner der Patienten brach die Studie aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ab. 7,6% der UAW wurden mit NOX-A12 in Verbindung gebracht, darunter waren Kopfschmerzen am häufigsten.
Neun von zehn Patienten zeigten ein radiologisches Ansprechen unter NOX-A12; vier dieser Patienten zeigten sogar eine partielle Remission. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 174 Tage (Range: 58–260), das 6-monatige progressionsfreie Überleben erreichten 60% der Studienteilnehmer. Das mediane Gesamtüberleben betrug 389 (144–562) Tage.
Untersuchungen des Tumorgewebes ergaben, dass eine höhere Zahl CXCL12-positiver Endothelzellen und Gliom-Zellen mit einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben assoziiert waren.
Spiegelmere beim Glioblastom bald verfügbar?
Die Ergebnisse der vorläufigen Studien mit NOX-A12 sind so vielversprechend, dass die FDA einem Fast-Track-Verfahren für die Zulassung stattgegeben hat.
Jetzt gilt es, die Wirksamkeit an einer größeren Patientenkohorte zu verifizieren und auch zum Beispiel den Einfluss des Geschlechts zu analysieren sowie die Validität der CXCL12-positiven Endothelzellen als Biomarker für das Ansprechen einer Therapie mit NOX-A12 zu überprüfen. Auch Patienten mit MGMT(O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase)-Promotor-methylierten Glioblastomen sollten in künftige Studien eingeschlossen werden. Diese waren aus ethischen Gesichtspunkten aus dieser Studie ausgeschlossen worden.
Quelle
Giordano, FA, et al. L-RNA aptamer-based CXCL12 inhibition combined with radiotherapy in newly-diagnosed glioblastoma: dose escalation of the phase I/II GLORIA trial. Nat Commun. 2024; 15: 4210. Published online 2024 May 28. doi: 10.1038/s41467-024-48416-9.
