Eine Tuberkulose-Infektion ist in Westeuropa eher selten. Dennoch zählt die Tuberkulose zu den Infektionskrankheiten mit den weltweit meisten Todesopfern.
Weiterhin Bedarf an effektiven Therapiemöglichkeiten
Am 24. März 1882 gab Robert Koch seine Entdeckung des Bakteriums Mycobacterium tuberculosis bekannt. 142 Jahre später sterben jährlich immer noch etwa 1,5 Millionen Menschen an einer Tuberkulose-Infektion. Während bei 71% der Erkrankten die Lunge betroffen ist, sind 29% der Infektionen extrapulmonal, beispielsweise in den Lymphknoten. Die Heilungsrate einer Erkrankung mit sensiblem Erreger liegt weltweit bei rund 86%, bei einer Infektion mit einem multiresistenten Erreger liegt sie nur bei etwa 60%. Dazu kommt, dass die Therapie eines resistenten Erregers meist eine lange Therapiedauer (mind. 18 Monate) und unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit sich bringt. Der Bedarf an effektiven Therapiemöglichkeiten gerade für diese Erreger ist daher weiterhin hoch.
Vierfachtherapie seit 2001 Standard
Die initiale Vierfachkombination aus Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid für zwei Monate stellt seit 2001 den Therapiestandard dar. Auf die initialen zwei Monate folgen weitere vier Monate aus der Zweifachkombination Rifampicin plus Isoniazid. Betrifft die Infektion das zentrale Nervensystem, die Knochen, die Gelenke oder handelt es sich um eine Miliartuberkulose, sollte die Therapiedauer auf bis zu zwölf Monate verlängert und gegebenenfalls um eine systemische Glucocorticoid-Therapie erweitert werden.
Wichtig: die Vierfachkombi ist auch in Schwangerschaft und Stillzeit geeignet. Frauen im gebärfähigen Alter sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass die Wirkung oraler Kontrazeptiva eingeschränkt sein kann. Auch sollte das Interaktionsrisiko der Wirkstoffe bei Polypharmazie beachtet werden (gerade bei Rifampicin als potenter CYP-Induktor).
Therapie bei Resistenzen oder Unverträglichkeiten
Erfreulicherweise stehen einige alternative Wirkstoffe zur Verfügung. Ist die Einnahme von Rifampicin nicht möglich, kann eine Vierfachkombination aus Bedaquilin, Levofloxacin, Linezolid und Isoniazid für 18 Monate (ggf. kürzer) gegeben werden. Auch zum Ersatz von Isoniazid und Pyrazinamid stehen alternative Therapieschemata zur Verfügung (s. Tab. 1).
Tab. 1. Alternative Therapieschemata
| Zu ersetzendes Arzneimittel | Alternatives Therapieschema |
| Rifampicin | Bedaquilin + Levofloxacin + Linezolid + Isoniazid für 18 Monate (ggf. kürzer) |
| Isoniazid | Rifampicin + Levofloxacin + Pyrazinamid + Ethambutol für 6 Monate alternativ: Rifampicin + Levofloxacin + Ethambutol für 9 Monate |
| Pyrazinamid | Rifampicin + Isoniazid + Ethambutol für 3 Monate, dann 6 Monate Rifampicin + Isoniazid |
Therapie bei multiresistenten Erregern
Nach Definition der World Health Organization (WHO) liegt eine arzneimittelresistente Tuberkulose vor, wenn der Erreger nicht sensibel gegenüber Rifampicin und Isoniazid ist. Liegt zusätzlich eine Resistenz gegen Fluorchinolone vor, handelt es sich um eine prextensive Resistenz. Besteht die Resistenz auch gegen Bedaquilin und Linezolid, handelt es sich um eine extensive Resistenz. Die WHO-Empfehlungen bei multiresistenter Tuberkulose unterscheidet in drei Wirkstoffgruppen:
- Gruppe A: Bedaquilin, Moxifloxacin, Levofloxacin, Linezolid
- Gruppe B: Clofazimin, Cycloserin/Terizidon
- Gruppe C: Ethambutol, Delamanid, Pyrazinamid, Imipenem-Cilastin, Meropenem, Amikacin, Streptomycin, Ethionamid, Protionamid, p-Aminosalicylsäure
Die überzeugendste Datenlage liegt dabei für Wirkstoffe der Gruppe A vor. Danach folgen Clofazimin und Cycloserin/Terizidon (Prodrug von Cycloserin). Empfohlen wird ein Vierfachregime aus Wirkstoffen der Gruppe A und B abhängig vom Resistogramm des Erregers. Wirkstoffe der Gruppe C sollen hinzugezogen werden, wenn nach Resistogramm die Wirkstoffe aus A und B nicht ausreichend sind. Bevorzugt sollten dann Carbapeneme eingesetzt werden.
Was ist in der Pipeline?
Neuer Wirkstoff Ganfeborol
Ganfeborol ist ein neuartiges Antibiotikum, das die Leucyl-tRNA-Synthetase inhibiert und damit die Synthese wichtiger Bakterienproteine hemmt. In einer Phase-IIa-Studie war Ganfeborol sicher und effektiv in der Therapie der Lungentuberkulose. Im nächsten Schritt soll die Kombination mit anderen Antibiotika mit Patienten aus Asien, Europa, Afrika und Südamerika untersucht werden.
Doppelter Angriff mit Virulenzblockern
Ein Forscherteam der Kölner Universitätsmedizin und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) hat verschiedene Oxadiazol-Derivate entwickelt, die über Inhibition des EXS-1-System gleich eine doppelte Wirksamkeit haben. Sie sollen einerseits die Virulenz des Erregers reduzieren, andererseits den Antibiotikaeffekt boostern.
Mit den Virulenzblockern behandelte Mykobakterien zeigten ein vermindertes intrazelluläres Wachstum und eine reduzierte Fähigkeit Makrophagen zu lysieren. Zudem kam es in den Bakterien zur Hochregulation einiger Gene, unter anderem für eine Monooxygenase, die Ethionamid aktiviert. Weiterhin vermuten die Forscher, dass es bei diesem Wirkungsmechanismus zu einem geringeren selektiven Druck auf das Bakterium kommt und neue Resistenzentwicklungen vermindert werden können. Bis die Substanzen am Menschen getestet werden können, müssen laut den Forschenden aber noch zahlreiche Anpassungen im Labor erfolgen.
Wirkstoffkandidat BTZ-043
BTZ-043 ist der erste Vertreter der Benzothiazinon-Antiobiotika und hemmt ein Enzym, das an der Zellwandsynthese der Tuberkulosebakterien beteiligt ist. Entwickelt wurde es vom Leibniz-Institut und zeigte sich bisher in Phase-I/II-Studien in Deutschland und Südafrika als sicher und wirksam. Weitere Phase-II-Studien in Kombination mit Standard-Antituberkulotika sind in Planung.
UNITE4TB-Studienprogramm
Im November 2023 startete das internationale UNITE4TB-Programm. Darin werden in Phase-IIb/c-Studien 14 Wirkstoffkombinationen von neun bestehenden und zwei neuen Wirkstoffkandidaten (darunter BTZ-043) getestet, um verbesserte Therapieschemata für sensitive und resistente Tuberkuloseinfektionen entwickeln zu können. Zum Start des Programms kommentiert Prof. Martin Boeree, UNITE4TB-Projektkoordinator:
Die Welt benötigt neue Medikamente gegen Tuberkulose, aber auch neue Wege zur Durchführung klinischer Studien. Unsere Kooperation akademischer und privatwirtschaftlicher Partner setzt in dieser Hinsicht einen neuen Standard.
Quelle
Martensen J, Kandulla J. Fortschritte in der Therapie der Tuberkulose. Ein Update. Arzneimitteltherapie 2023;41:208–17.
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