Ursprünglich entwickelt zur Therapie der Angina pectoris, sind PDE-5-Inhibitoren unter anderem zugelassen zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie und erektilen Dysfunktion. Nachdem es in Tiermodellen Hinweise auf einen neuroprotektiven Effekt durch PDE-5-Inhibitoren gab, wurde in einer britischen Kohortenstudie die Assoziation zwischen der Einnahme von PDE-5-Inhibitoren und dem Auftreten einer Alzheimer-Demenz untersucht.
Verbesserung des zerebralen Blutflusses unter Tadalafil
Durch Hemmung der Phosphodiesterase (PDE) 5 führen PDE-5-Inhibitoren intrazellulär zu einem Anstieg von cGMP (zyklisches Guanosinmonophosphat). Dadurch kommt es zur Abnahme der intrazellulären Calcium-Konzentration und letztlich zur Relaxation der glatten Muskulatur. In Deutschland zugelassen sind Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil und Avanafil. In Studien zur Alzheimer-Demenz (AD) konnte gezeigt werden, dass Erkrankte erniedrigte cGMP- und erhöhte PDE-Spiegel im Gehirn aufweisen. Zudem wurde bei Männern mit erektiler Dysfunktion beobachtet, dass sich der zerebrale Blutfluss, die Kognition und die Neuroinflammation unter Tadalafil-Einnahme verbesserten. Ob eine Assoziation zwischen der Einnahme von PDE-5-Inhibitoren und einer Risikoreduktion für die Entstehung einer Alzheimer-Demenz besteht, wurde in zwei US-amerikanische Studien aus den Jahren 2021 und 2022 untersucht, die Ergebnisse waren jedoch konträr. Im Februar 2024 veröffentlichten Adesuyan et al. die Ergebnisse ihrer Kohortenstudie, in der die genannte Fragestellung anhand der Daten von 16 Millionen Patienten aus dem Vereinigten Königreich untersucht wurde.
Gute Ergebnisse für Sildenafil bei Männern ab 70
Eingeschlossen wurden Männer ab 40 Jahren, die zwischen 2000 und 2017 eine Erstdiagnose einer erektilen Dysfunktion erhalten und noch keine vorherige Verschreibung über einen PDE-5-Inhibitor hatten (seit 2018 ist Sildenafil im UK rezeptfrei verfügbar). Männer, die nach der Diagnose eine Verschreibung über einen PDE-5-Inhibitor erhielten, wurden der Expositionsgruppe zugeordnet, Männer ohne Verschreibung der Kontrollgruppe.
Die Auswertung der Ergebnisse ergab eine Inzidenzrate für das Auftreten einer AD von
- 8,1 pro 10.000 Personenjahren für die Expositionsgruppe und
- 9,7 pro 10.000 Personenjahren für die Kontrollgruppe.
Daraus ergibt sich ein Hazard-Ratio von 0,82 (95%-KI 0,72–0,93) zugunsten der Einnahme von PDE-5-Inhibitoren.
Subgruppenanalysen zeigten, dass ein reduziertes Risiko für AD nur bei Patienten mit 21 oder mehr Verschreibungen für PDE-5-Inhibitoren vorlag. Zudem war eine Risikominderung assoziiert mit der Einnahme von Sildenafil, nicht jedoch von Tadalafil oder Vardenafil. Eine weitere Analyse zeigte eine Risikoreduktion bei Männern über 70 Jahren und Männern mit Hypertonie oder Diabetes, nicht aber bei jüngeren Männern oder Männern ohne Hypertonie oder Diabetes.
ZNS-Wirksamkeit von Tadalafil und Sildenafil realistisch
Eine Limitation der Studie ist, dass bei einer erektilen Dysfunktion keine kontinuierliche, sondern eine bedarfsmäßige Einnahme der PDE-5-Inhibitoren erfolgt. Pharmakokinetische Untersuchungen zeigten, dass Sildenafil und Tadalafil die Blut-Hirnschranke überwinden können, wobei Sildenafil dies zu einem höheren Anteil tut. Eine inhibitorische Wirkung auf Phosphodiesterasen im zentralen Nervensystem scheint daher realistisch. Da eine Risikoreduktion erst bei einer höheren Verschreibungszahl auftrat, kann vermutet werden, dass es bei wiederholter Wirkstoffexposition zur Kumulation der Wirkstoffe im menschlichen Gehirn kommt.
Fazit für die Zukunft
Die Studienautoren verweisen auf den möglichen Nutzen der PDE-5-Inhibitoren hinsichtlich der Risikoreduktion für eine Alzheimer-Demenz. In dieser Studie wurden jedoch nur männliche Teilnehmer mit erektiler Dysfunktion untersucht. Die Autoren betonen daher, dass randomisierte kontrollierte Studien mit Teilnehmern aller Geschlechter folgen sollten.
