Erhalten Patienten mit fortgeschrittenem, nichtresezierbarem malignem Melanom zusätzlich zu einer ersten Immuntherapie mit Pembrolizumab den Wirkstoff Talimogen Laherparepvec, erhöht sich die Überlebenswahrscheinlichkeit nicht signifikant. Das legen die Ergebnisse der Phase-III-Studie MASTERKEY-265 nahe. Die Autoren zeigen sich dennoch zuversichtlich.
Phase-Ib-Studie hatte gute Sicherheitsdaten ergeben
Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben die klinischen Ergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom deutlich verbessert. Allerdings sind sie nicht bei jedem Patienten (dauerhaft) wirksam. Wirkstoffe wie Talimogen Laherparepvec, die die T-Zell-Infiltration erhöhen, haben in Kombination mit einer Immuntherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor prinzipiell das Potenzial, die Immunantwort gegen die Tumorzellen zu verstärken. Diesen Effekt erhoffte man sich von der Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit nichtresezierbarem Melanom.
Talimogen Laherparepvec ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit nichtresezierbarem, lokal oder entfernt metastasiertem Melanom (Stadium IIIB, IIIC und IV M1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Beteiligung.
In einer Phase-Ib-Studie zeigte die Kombination von Talimogen Laherparepvec und Pembrolizumab ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine ermutigende komplette Ansprechrate. Inzwischen wurden die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der Phase-III-Studie MASTERKEY-265 publiziert.
Gutes Sicherheitsprofil, aber kein signifikanter Überlebensvorteil
In der doppelblinden, internationalen Studie erhielten Patienten mit nichtresezierbarem, lokal oder entfernt metastasiertem Melanom 1:1 randomisiert entweder Talimogen Laherparepvec plus Pembrolizumab (T-VEC-Pembro) oder Pembrolizumab mit einem entsprechenden Placebo. Die Patienten hatten zuvor keinen PD-1-Inhibitor erhalten.
Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate, Komplettansprechrate und Sicherheit. Insgesamt wurden 692 Patienten randomisiert, von denen jeweils 346 Verum bzw. die Kontroll-Medikation erhielten.
Unter T-VEC-Pembro verbesserten sich PFS und OS, jedoch waren die Unterschiede nicht signifikant:
- Progressionsfreies Überleben: Hazard Ratio [HR] 0,86; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,71–1,04; p=0,13
- Gesamtüberleben: HR 0,96; 95%-KI 0,76–1,22; p=0,74
- Objektive Ansprechrate: 48,6 % vs. 41,3 % (T-VEC-Pembro vs. Placebo-Pembro)
- Komplette Ansprechrate: 17,9 % vs. 11,6 %
- Dauerhafte Ansprechrate: 42,2 % vs. 34,1 %
Das mediane PFS betrug 14,3 vs. 8,5 Monate. Der Vorteil von 5,8 Monaten war jedoch ebenfalls nicht signifikant.
Die Sicherheitsergebnisse der Kombinationsbehandlung entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Wirkstoffe. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fieber (35 % vs. 5 %) und Müdigkeit (31 % vs. 22 %). Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) traten in beiden Gruppen bei etwa jedem fünften Patienten auf.
Weitere Studien sind nötig
In dieser Studie wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor noch keine Immuntherapie erhalten hatten. Ob sich ein Vorteil für Patienten ergibt, die nicht (mehr) auf PD-(L)1-Inhibitoren ansprechen, müssten weitere Studien zeigen. Die Autoren und auch der Editor des Journals of Clinical Oncology sehen den Vorteil im PFS durchaus als gerechtfertigt für entsprechende Studien an:
Da sich die Lebenserwartung für Melanompatienten verbessert, rechtfertigen Kombinationsstrategien, die die Toxizität nicht erhöhen und gleichzeitig das Überleben verbessern, weitere Untersuchungen.
Quelle
Chesney JA, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, global phase III trial of talimogene laherparepvec combined with pembrolizumab for advanced melanoma. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41:528–40. doi: 10.1200/JCO.22.00343. Epub 2022 Aug 23.
