Die Beeinflussung von Fettstoffwechselprozessen bei Makrophagen im metastasierten Bauchnetz bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom könnte das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren verbessern.
Auf das Tumorumfeld kommt es an
Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigen beim Ovarialkarzinom als Monotherapie bislang nur eine begrenzte Wirksamkeit.
Forschende vom Helmholtz Institut für Translationale Onkologie (HI-TRON Mainz) haben das Tumorumfeld von Ovarialkarzinomen genauer untersucht. Metastasen breiten sich häufig im sogenannten Bauchnetz, einer fettreichen Gewebeschicht im Bauchraum, die die inneren Organe bedeckt und umgibt, aus. Genau hier sammeln sich T-Zellen und Makrophagen besonders häufig an. T-Zellen bewahren zwar ihre grundsätzliche Funktion in fettreicher Umgebung, Makrophagen hingegen geraten jedoch unter oxidativen Stress und tragen somit zu einer Suppression der Immunantwort bei. Hierdurch wird das Tumorwachstum gefördert.
Reaktivierung der Immunabwehr
Der immunsupprimierende Zustand der Makrophagen kann durch die Beeinflussung konkreter Signalwege aufgehoben werden.
In Experimenten an Mäusen konnten die Forschenden zeigen, dass durch eine Hemmung des Signalwegs rund um den Rezeptor CCR5 Makrophagen neu programmiert werden können und T-Zellen vermehrt in den Tumor einwandern und diesen bekämpfen. Erreicht werden konnte dies mit dem Wirkstoff Maraviroc, der als CCR-5-Anatagonist aus der Gruppe der Entry-Inhibitoren in der Kombinationstherapie von HIV eingesetzt wird. Ein weiterer Ansatz war die Blockade des CD36-Rezeptors. Hierdurch wurde der Fetttransport in Makrophagen gehemmt und die Immunantwort gegen den Tumor erhöht.
Personalisierte Therapie
Um die Ergebnisse klinisch zu validieren, analysierten die Forschenden Gewebeschnitte bei Patientinnen, deren Eierstockkrebs resistent gegenüber Carboplatin war. Eine retrospektive Analyse der Gewebeschnitte von Ovarialkarzinom-Patientinnen mit Metastasen im fettreichen Bauchnetz sprachen häufiger auf den Checkpoint-Inhibitor Nivolumab an als Frauen, deren Tumor sich nicht dorthin ausgebreitet hatte. Beispielsweise zeigten 17% und 8% der Patientinnen mit Metastasen im fettreichen Bauchnetz ein komplettes bzw. partielles Ansprechen auf Nivolumab; bei den Patientinnen ohne Infiltration des Bauchnetzes sprach keine Patientin auf die Therapie (komplett oder teilweise) an. Mithilfe von CT-Aufnahmen und maschinellem Lernen konnten die Forschenden ein Vorhersagemodell für die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens entwickeln.
Mithilfe von Vorhersagemodellen und Arzneistoffen, die spezifisch in Fettstoffwechsel- und Entzündungssignale eingreifen, könnte da Ansprechen von Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom verbessert werden.
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