Die Behandlungsmöglichkeiten der Phenylketonurie sind bis dato sehr begrenzt. In einer aktuellen Phase-III-Studie wurde der Wirkstoff Sepiapterin als orale Formulierung erprobt, der das Therapiespektrum zukünftig erweitern könnte.
Früherkennung wichtig
Die Phenylketonurie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch eine Fehlfunktion des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH), das normalerweise die Umwandlung der Aminosäure Phenylalanin zu Tyrosin katalysiert. In der Folge kommt es zu einer Anhäufung der Aminosäure im Blut der Betroffenen (Hyperphenylalaninämie). Stark erhöhte Phenylalanin-Konzentrationen wirken toxisch auf das Gehirn, wodurch es unbehandelt zu Entwicklungsverzögerungen, Verhaltensauffälligkeiten und einer verminderten Lebensqualität kommt. Aufgrund der enormen Auswirkungen bei zu später Behandlung ist die Phenylketonurie seit 1969 deutschlandweit Teil des Neugeborenen-Screenings und zählt dort zu den häufigsten Befunden (1:5262).
Medikamentöse Therapien begrenzt
Die Schwere der Phenylketonurie ist abhängig von den gemessenen Blutwerten. Eine Behandlung erfolgt meist lebenslänglich, mit dem Ziel, die Phenylalanin(Phe)-Konzentration im Blut möglichst gering zu halten. Neben einer strengen phenylalaninarmen Diät sind die Therapieoptionen begrenzt. Seit 2008 ist Sapropterin als Orphan Drug in Deutschland bei Patienten jeden Alters zugelassen. Es handelt sich dabei um eine synthetische Form des PAH-Cofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4), die lange Zeit die einzig zugelassene medikamentöse Therapie darstellte. Im Jahr 2019 wurde mit Pegvaliase dann die erste Enzymersatztherapie zugelassen, die sich jedoch auf Patienten ab 16 Jahren und mit einer Phe-Blutkonzentration > 600 µmol/l beschränkt.
In einer Phase-III-Studie wurde mit oralem Sepiapterin nun eine neue Therapieoption getestet. Sepiapterin ist ein Vorläufer des PAH-Cofaktors BH4, der ähnliche pharmakologische Effekte wie Sapropterin aufweist. Vergangene Studien deuten jedoch auf eine höhere Bioverfügbarkeit und höhere PAH-Aktivität unter Sepiapterin hin.
Phenylalanin-Anhäufung signifikant reduziert
In der internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, zweigeteilten Phase-III-Studie APHENITY wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der oralen Formulierung untersucht. Eingeschlossen wurden Kinder ab zwei Jahren und Erwachsene mit Phenylketonurie an 34 Zentren und in 13 Ländern. Der erste Teil der Studie (n=156) war eine 14-tägige Open-Label-Beurteilung der Phe-Blutkonzentration nach Einnahme von Sepiapterin in altersangepasster Dosis. Insgesamt sprachen dabei 114 Patienten (73%) auf die Sepiapterin-Einnahme an (mindestens 15% Reduktion der Phe-Blutkonzentration gegenüber Baseline).
Im zweiten Teil wurden die Patienten, die angesprochen hatten, 1:1 auf die Sepiapterin- oder Placebo-Gruppe randomisiert. Patienten der Sepiapterin-Gruppe erhielten eine sechswöchige Therapie mit erzwungener Dosiseskalation: Die Dosis wurde im 2-Wochen-Abstand von 20 über 40 auf 60 mg pro Kilogramm Körpergewicht erhöht. Als Wirksamkeitsendpunkt des zweiten Studienteils galt die mittlere Änderung der Phe-Blutkonzentration nach der sechswöchigen Behandlung bei denjenigen Patienten, deren Phe-Blutkonzentration in Studienteil 1 um mindestens 30% gesunken war (98 Patienten).
Unter Sepiapterin zeigten die Patienten eine signifikant stärkere Abnahme der Phe-Blutkonzentration als unter Placebo (–410,1 µmol/l vs. –16,2 µmol/l; p<0,0001). Unerwünschte Ereignisse traten bei 59% der Sepiapterin- und bei 33% der Placebo-Gruppe auf. Dabei handelte es sich größtenteils um gastrointestinale Ereignisse (20% bzw. 19%). Todesfälle oder schwerwiegende Ereignisse traten nicht auf.
Therapielücken schließen
Den Studienautoren zufolge haben zwei Drittel aller Erwachsenen mit Phenylketonurie nicht ausreichend kontrollierte Phe-Blutkonzentrationen. Grund dafür sind einerseits Limitationen der diätetischen Therapie, andererseits die geringe Bioverfügbarkeit oder Einschränkungen der bestehenden medikamentösen Therapien. Orales Sepiapterin könnte daher zu einer Erweiterung der Therapieoptionen führen.
Limitiert wird die Studie unter anderem dadurch, dass aufgrund der Vorauswahl im Studienteil 1 lediglich Patienten eingeschlossen wurden, die bereits eine Sepiapterin-Ansprechrate zeigten. Weiterhin sollte in einer weiterführenden Open-Label-Extension-Studie gezeigt werden, ob die Wirksamkeit auch über die recht kurze Zeit von sechs Wochen hinaus gewährleistet ist, so die Studienautoren.
Quelle
Muntau AC, et al. Effects of oral sepiapterin on blood Phe concentration in a broad range of patients with phenylketonuria (APHENITY): results of an international, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2024;404:1333–45.
Weitere Literatur
AWMF. S2k-Leitlinie Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstörungen, Endokrinopathien, schwere kombinierte Immundefekte (SCID), Sichelzellkrankheit, 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA) und Mukoviszidose. Stand: 07.02.2019 (derzeit in Überarbeitung).
Fachinformation. Sapropterin-ratiopharm 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen. Ratiopharm. Oktober 2022, Version 2.
Spiekerkötter U, Krude H. Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings in Deutschland. Herausforderungen an Therapie und Langzeitbetreuung. Dtsch Arztebl Int 2022;119:306–16;DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0075.
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